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自噬对于寿命调控通路相等要津，况兼自噬也在造血干细胞（HSC）反映养分威逼体验中起 进击功用，跟着虚弱，HSC的再生后劲着落，而一部分HSC的自噬流加多并保捏再生本领，关系词激活自噬的讯号以及看护这些自噬激活的虚弱的HSC功能的机制仍不廓清。

近日，来自好意思国哥伦比亚大学的Emmanuelle Passegue接头全体在Cell Stem Cell上发布题为Autophagy counters inflammation-driven glycolytic impairment in aging hematopoietic stem cells的著述，发刻下虚弱的小鼠HSC中，自噬不错代偿慢性炎症携带的代谢失调，况兼对于自噬的瞬间调控不错规复虚弱HSC的糖酵解情状和再生本领。

为了接头虚弱的HSC（oHSC）中自噬激活和未激活之间的各别，接头东谈主员利用24个月大的Gfp-Lc3自噬陈诉子小鼠开展接头，他们折柳了自噬激活（AThi）的oHSC和未激活（ATlo）的oHSC，也用2个月大的小鼠折柳了年青的HSC（yHSC）动作对比，经过ATAC-seq，他们发现yHSC和oHSC的染色体可及性之间存留着很大各别，oHSC的洞开位点权贵加多，关系词在两种oHSC亚型之间则莫得权贵各别，因此他们估量这两种oHSC亚型之间的各别大致是周围介导的，况兼与细胞情状和激流级别有关。接下来他们对这两种亚型开展了认真的转录组解析，发刻下AThi的oHSC中，炎症讯号通路有关基因权贵富集，而在ATlo的oHSC中，氧化磷酸化通路有关基因权贵富集，况兼AThi oHSC细胞确凿沿途处于G0/G1期。

为了接头在HSC中促炎症讯号是否不错径直激活自噬，他们给年青的Gfp-Lc3陈诉子小鼠打针IFN-γ或TNF-α，发刻下yHSC中，急性炎症不错瞬时激活自噬，而慢性炎症不错推进自噬上升维护HSC功能。为了接头慢性炎症对HSC功能的代谢功用，他们查看了cIL1刺激的yHSC和oHSC的养分感知讯号通路PI3K/AKT/FoxO的情状网页版登录入口，发刻下虚弱的HSC中AKT讯号通路被扼制，葡萄糖代谢和摄入着落，葡萄糖转运子Glut1的细胞名义抒发也裁汰。

在yHSC和oHSC之间各别抒发最大的基因以及在炎症激活的AThi oHSC和yHSC中上调最彰着的基因之一是Socs3，这是一个已知的炎症调控因子和JAK/STAT和胰岛素/IGF-1讯号通路的扼制因子，他们构建了一个Socs3fl/fl:Mx1-Cre (Soc3cKO)小鼠来条目性敲除HSC中的Socs3，打针poly(IC)来携带条目性敲除，同期打针促炎症细胞因子，发刻下Soc3cKO小鼠中会携带致死效应，况兼是Socs3的上调介导了炎症引起的代谢转变。接下来他们念念知谈自噬的加入奈何代偿oHSC中受损的糖酵解，RNA-seq功用解析发现无数与养分代谢有关的代谢酶的抒发上调，含有脂肪酸氧化和谷氨酰胺摄入，其中在AThi和ATlo oHSC之间各别最大的基因之一是Ppargc1a，该基因编码线粒体动物合成和能量代谢的调控因子PGC-1α。经过对yHSC、AThi和ATlo oHSC开展代谢组解析发现，在AThi oHSC中脂肪酸代谢通路活性上调，大致不错部分取代糖酵解代谢来看护HSC功能。临了他们念念知谈是否不错经过驾御自噬来规复oHSC的糖酵解代谢和再生功能，发现24小时的禁食/再进食不错规复oHSC的再生本领。

自噬不错拮抗虚弱HSC中炎症引起的糖酵解扼制（Credit: Cell Stem Cell）

总的来说，这项接头发现虚弱的HSC中差异的自噬情状是周围介导的，慢性炎症携带的糖酵解扼制不错激活自噬，Socs3介导了虚弱HSC中的代谢失同一自噬合适，禁食-再进食不错规复虚弱HSC的糖酵解情状和再生本领，为翌日掌握调控自噬来使造血体制年青化供应了基本。

https://doi.org/10.1016/j.stem.2024.04.020

责编|研究君

排版|研究君

著述开始|“BioArt”

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